??????近日,，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心匡銘教授團(tuán)隊(duì)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心林水賓教授團(tuán)隊(duì)合作的研究成果“N7-Methylguanosine tRNA modification enhances oncogenic mRNA translation and promotes intrahepatic cholangiocarcinoma progression”作為封面文章在Cell旗下子刊，分子生物學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊Molecular?Cell雜志上發(fā)表,。該研究基于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心林水賓教授團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)的tRNA修飾測(cè)序新技術(shù)（發(fā)表于Nature Protocols 2019）,，突破了tRNA測(cè)序研究的技術(shù)瓶頸，成功在腫瘤中證實(shí)了tRNA m7G修飾調(diào)控腫瘤進(jìn)展的新功能,，并首次揭示了此前未見(jiàn)報(bào)道的tRNA m7G修飾與腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子關(guān)聯(lián),，為腫瘤mRNA翻譯異常提供一種全新的機(jī)制解釋，進(jìn)而為肝內(nèi)膽管癌（ICC）靶向治療提供了除基因突變和基因轉(zhuǎn)錄異常層面之外的新思路和新靶點(diǎn),，對(duì)晚期ICC的藥物開(kāi)發(fā)和精準(zhǔn)干預(yù)具有重要參考意義,。該研究是前沿基礎(chǔ)技術(shù)與臨床問(wèn)題需求相結(jié)合的一次重大突破，也是中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院堅(jiān)持長(zhǎng)期鼓勵(lì)精準(zhǔn),、轉(zhuǎn)化研究,，培養(yǎng)復(fù)合型人才的重要成果。

?????? 肝內(nèi)膽管癌的5年生存率僅為5-40%,，70%的肝內(nèi)膽管癌患者在首次診斷時(shí)即為晚期,，治療手段有限。肝內(nèi)膽管癌具有高度增殖和轉(zhuǎn)移能力,，蛋白合成活躍,。然而，腫瘤細(xì)胞選擇性調(diào)控癌基因翻譯,，促進(jìn)相關(guān)蛋白合成的機(jī)制尚不清楚,。

?????? 匡銘教授團(tuán)隊(duì)以“RNA修飾調(diào)控腫瘤翻譯”為突破口，基于中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝癌標(biāo)本庫(kù),，發(fā)現(xiàn)tRNA m7G修飾的修飾酶復(fù)合體METTL1和WDR4表達(dá)在ICC中顯著上調(diào),，并且與ICC患者的預(yù)后密切相關(guān)。體外功能試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)METTL1和WDR4具有調(diào)控ICC細(xì)胞增殖,、侵襲,、轉(zhuǎn)移及凋亡等功能作用。在機(jī)制上，通過(guò)聯(lián)合tRNA 還原和剪切測(cè)序,、核糖體新生肽鏈復(fù)合物測(cè)序和核糖體測(cè)序,，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)ICC中有22種tRNA含有m7G修飾，并通過(guò)m7G tRNA解碼的密碼子頻率偏倚,，選擇性調(diào)控了包括EGFR信號(hào),、細(xì)胞周期在內(nèi)的多種相關(guān)癌基因的翻譯。

?????? 該研究首次報(bào)道了tRNA m7G修飾在腫瘤中的關(guān)鍵調(diào)控作用,，并闡明了tRNA m7G修飾選擇性調(diào)控癌基因翻譯的分子機(jī)制,，為靶向干預(yù)腫瘤異常翻譯抑制ICC進(jìn)展奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

?????? 該論文第一作者是中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心博士后戴子浩,、博士生劉海寧,、博士后廖俊彬。論文通訊作者為中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心及腫瘤中心主任匡銘教授,，匡銘教授是2018年國(guó)家杰出青年基金獲得者，是中山一院本土培養(yǎng)的拔尖人才,；轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院林水賓教授為文章的共同通訊作者,，林水賓教授于2017年從哈佛醫(yī)學(xué)院引進(jìn)中山一院，近年來(lái)已取得了多項(xiàng)突破性研究成果,，2019年獲得國(guó)家優(yōu)秀青年基金資助,。

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研究成果榮登分子生物學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊Mol Cell當(dāng)期封面

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論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276521005554

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（肝膽胰外科中心、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心）

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