??????近日,，中山大學附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心匡銘教授團隊與轉化醫(yī)學研究中心林水賓教授團隊合作的研究成果“N7-Methylguanosine tRNA modification enhances oncogenic mRNA translation and promotes intrahepatic cholangiocarcinoma progression”作為封面文章在Cell旗下子刊,，分子生物學領域頂級期刊Molecular?Cell雜志上發(fā)表。該研究基于轉化醫(yī)學研究中心林水賓教授團隊自主研發(fā)的tRNA修飾測序新技術（發(fā)表于Nature Protocols 2019）,，突破了tRNA測序研究的技術瓶頸,，成功在腫瘤中證實了tRNA m7G修飾調控腫瘤進展的新功能,，并首次揭示了此前未見報道的tRNA m7G修飾與腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子關聯(lián)，為腫瘤mRNA翻譯異常提供一種全新的機制解釋,，進而為肝內膽管癌（ICC）靶向治療提供了除基因突變和基因轉錄異常層面之外的新思路和新靶點,，對晚期ICC的藥物開發(fā)和精準干預具有重要參考意義。該研究是前沿基礎技術與臨床問題需求相結合的一次重大突破,，也是中山大學附屬第一醫(yī)院堅持長期鼓勵精準,、轉化研究，培養(yǎng)復合型人才的重要成果,。

?????? 肝內膽管癌的5年生存率僅為5-40%,，70%的肝內膽管癌患者在首次診斷時即為晚期，治療手段有限,。肝內膽管癌具有高度增殖和轉移能力,，蛋白合成活躍。然而,，腫瘤細胞選擇性調控癌基因翻譯,，促進相關蛋白合成的機制尚不清楚。

?????? 匡銘教授團隊以“RNA修飾調控腫瘤翻譯”為突破口,，基于中山大學附屬第一醫(yī)院肝癌標本庫,，發(fā)現(xiàn)tRNA m7G修飾的修飾酶復合體METTL1和WDR4表達在ICC中顯著上調，并且與ICC患者的預后密切相關,。體外功能試驗發(fā)現(xiàn)METTL1和WDR4具有調控ICC細胞增殖,、侵襲、轉移及凋亡等功能作用,。在機制上,，通過聯(lián)合tRNA 還原和剪切測序、核糖體新生肽鏈復合物測序和核糖體測序,，研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)ICC中有22種tRNA含有m7G修飾,，并通過m7G tRNA解碼的密碼子頻率偏倚，選擇性調控了包括EGFR信號,、細胞周期在內的多種相關癌基因的翻譯。

?????? 該研究首次報道了tRNA m7G修飾在腫瘤中的關鍵調控作用,，并闡明了tRNA m7G修飾選擇性調控癌基因翻譯的分子機制,，為靶向干預腫瘤異常翻譯抑制ICC進展奠定了堅實的理論基礎。

?????? 該論文第一作者是中山大學附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心博士后戴子浩,、博士生劉海寧,、博士后廖俊彬。論文通訊作者為中山大學附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心及腫瘤中心主任匡銘教授,，匡銘教授是2018年國家杰出青年基金獲得者,，是中山一院本土培養(yǎng)的拔尖人才,；轉化醫(yī)學研究中心及精準醫(yī)學研究院林水賓教授為文章的共同通訊作者，林水賓教授于2017年從哈佛醫(yī)學院引進中山一院,，近年來已取得了多項突破性研究成果,，2019年獲得國家優(yōu)秀青年基金資助。

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研究成果榮登分子生物學領域頂級期刊Mol Cell當期封面

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論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276521005554

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（肝膽胰外科中心,、轉化醫(yī)學研究中心）

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